新華社北京6月17日電 屠呦呦團隊放“大招”了！針對近年來青蒿素在全球部分地區(qū)出現(xiàn)的“抗藥性”難題，屠呦呦及其團隊經(jīng)過多年攻堅，在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面取得新突破，于近期提出應(yīng)對“青蒿素抗藥性”難題的切實可行治療方案，并在“青蒿素治療紅斑狼瘡等適應(yīng)癥”“傳統(tǒng)中醫(yī)藥科研論著走出去”等方面取得新進展，獲得世界衛(wèi)生組織和國內(nèi)外權(quán)威專家的高度認可。

深入研究抗瘧機理 攻堅“青蒿素抗藥性”難題

自屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素以來，青蒿素衍生物一直作為最有效、無并發(fā)癥的瘧疾聯(lián)合用藥。然而，世衛(wèi)組織最新發(fā)布的《2018年世界瘧疾報告》顯示，全球瘧疾防治進展陷入停滯，瘧疾仍是世界上最主要的致死病因之一，“在2020年前瘧疾感染率和死亡率下降40%”的階段性目標將難以實現(xiàn)。究其原因，除對瘧疾防治經(jīng)費支持力度和核心干預(yù)措施覆蓋不足等因素外，瘧原蟲對青蒿素類抗瘧藥物產(chǎn)生抗藥性是當前全球抗瘧面臨的最大技術(shù)挑戰(zhàn)。

世衛(wèi)組織和東南亞國家的多項研究表明，在柬埔寨、泰國、緬甸、越南等大湄公河次區(qū)域國家，對瘧疾感染者采用青蒿素聯(lián)合療法（“青蒿素藥物”聯(lián)合“其他抗瘧配方藥”療法）的三天周期治療過程中，瘧原蟲清除速度出現(xiàn)緩慢跡象，并產(chǎn)生對青蒿素的抗藥性。

“青蒿素聯(lián)合療法是目前世衛(wèi)組織大力推廣的一線抗瘧療法，是當前全球抗瘧的最重要武器。一旦瘧原蟲普遍對其產(chǎn)生抗藥性，后果將十分嚴重，全世界科學家都非常擔心‘青蒿素抗藥性’進一步惡化。”

屠呦呦認為，要想破解“青蒿素抗藥性”難題，就必須搞清楚青蒿素的作用機理。屠呦呦團隊成員、中國中醫(yī)科學院青蒿素研究中心研究員王繼剛說，青蒿素在人體內(nèi)半衰期（藥物在生物體內(nèi)濃度下降一半所需時間）很短，僅1至2小時，而臨床推薦采用的青蒿素聯(lián)合療法療程為三天，青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4至8小時。而現(xiàn)有的耐藥蟲株充分利用青蒿素半衰期短的特性，改變生活周期或暫時進入休眠狀態(tài)，以規(guī)避敏感殺蟲期。同時，瘧原蟲對青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物“抗瘧配方藥”也可產(chǎn)生明顯的抗藥性，使青蒿素聯(lián)合療法出現(xiàn)“失效”。

經(jīng)過三年多科研攻堅，屠呦呦團隊在“抗瘧機理研究”“抗藥性成因”“調(diào)整治療手段”等方面終獲新突破，提出新的治療應(yīng)對方案：一是適當延長用藥時間，由三天療法增至五天或七天療法；二是更換青蒿素聯(lián)合療法中已產(chǎn)生抗藥性的輔助藥物，療效立竿見影。

國際頂級醫(yī)學權(quán)威期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志（NEJM）》近期刊載了屠呦呦團隊該項重大研究成果和“青蒿素抗藥性”治療應(yīng)對方案，引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。

屠呦呦認為，解決“青蒿素抗藥性”難題意義重大：一是堅定了全球青蒿素研發(fā)方向，即在未來很長一段時間內(nèi)，青蒿素依然是人類抗瘧首選高效藥物；二是因青蒿素抗瘧藥價格低廉，每個療程僅需幾美元，適用于疫區(qū)集中的非洲廣大貧困地區(qū)人群，更有助于實現(xiàn)全球消滅瘧疾的目標。

“全球瘧疾防控與中國政府提出的構(gòu)建人類命運共同體的行動倡議主旨高度一致。”世衛(wèi)組織全球瘧疾項目主任佩德羅·阿隆索說，“截至目前，青蒿素聯(lián)合療法治愈的瘧疾病患已達數(shù)十億例。屠呦呦團隊開展的抗瘧科研工作具有卓越性，貢獻不可估量。”

青蒿素治療紅斑狼瘡：一期臨床試驗結(jié)果謹慎樂觀

記者了解到，在“青蒿素抗藥性”研究獲新突破的同時，屠呦呦團隊還發(fā)現(xiàn)，雙氫青蒿素對治療具有高變異性的紅斑狼瘡效果獨特。

中國工程院院士、中國中醫(yī)科學院原院長張伯禮稱，傳統(tǒng)治療紅斑狼瘡只能使用免疫制劑保守治療，難以根治且存在繼發(fā)感染等風險。

根據(jù)屠呦呦團隊前期臨床觀察，青蒿素對盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療有效率分別超90%、80%。佩德羅·阿隆索肯定了這種可能，同時他也認為，必須進一步根據(jù)國際標準，經(jīng)周密設(shè)計和嚴格實施的臨床試驗才能得出最終結(jié)論。

國家藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗批件》顯示，由屠呦呦團隊所在的中國中醫(yī)科學院中藥研究所提交的“雙氫青蒿素片劑治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、盤狀系統(tǒng)性紅斑狼瘡的適應(yīng)癥臨床試驗”申請已獲批準。昆藥集團股份有限公司作為負責單位開展臨床試驗。

昆藥集團醫(yī)學經(jīng)理薛喬介紹，在屠呦呦團隊的指導下，該臨床試驗一期于2018年5月正式啟動，設(shè)計樣本共120例，由北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學第一醫(yī)院、內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院、山東大學齊魯醫(yī)院等全國15家牽頭單位共同參與開展。

“報名參加該臨床試驗的中外患者約500人，經(jīng)過‘疾病活動性評分’等多流程嚴格篩選，首批志愿患者已入組開展試驗。”薛喬透露，“從目前情況看，志愿患者沒有發(fā)生非預(yù)期不良事件。”

屠呦呦說：“青蒿素對治療紅斑狼瘡存在有效性趨勢，我們對試驗成功持謹慎的樂觀。”

記者了解到，臨床試驗一般共三期，二、三期試驗樣本量更大，至少還需7到8年。若試驗順利，預(yù)計新雙氫青蒿素片劑或最快于2026年前后獲批上市。

青蒿素等傳統(tǒng)中醫(yī)藥科研論著有望首次納入《牛津醫(yī)學教科書》

記者從中國中醫(yī)科學院獲悉，由屠呦呦團隊成員、中國中醫(yī)科學院研究員廖福龍等專家撰寫的青蒿素等傳統(tǒng)中醫(yī)藥科研論著，有望首次納入即將再版的國際權(quán)威醫(yī)學教科書《牛津醫(yī)學教科書（第六版）》。業(yè)界認為，這將成為中醫(yī)文化“走出去”的重要實踐成果。

據(jù)廖福龍介紹，題為“傳統(tǒng)醫(yī)藥的典范——中醫(yī)藥”的章節(jié)已完成定稿，分為“什么是傳統(tǒng)醫(yī)藥”“青蒿素等中藥發(fā)現(xiàn)史、作用機理和臨床應(yīng)用”“中醫(yī)藥整體觀與辨證論治”和“傳統(tǒng)醫(yī)藥便廉可及”四大部分。今年4月，該書出版方牛津大學出版社已啟動校對工作，將于今年下半年再版。

《牛津醫(yī)學教科書》主編考克斯教授說，對傳統(tǒng)中醫(yī)藥論著即將納入該教科書感到高興。他說：“中醫(yī)藥章節(jié)既重要又具深度。這一切都是中國科學家杰出努力的結(jié)果。”

佩德羅·阿隆索等權(quán)威專家認為，屠呦呦團隊在傳統(tǒng)醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學之間架起一座橋梁，讓中醫(yī)療法不僅在中國廣泛應(yīng)用，而且因有效治療而被越來越多的國家認可。希望中國科學家在青蒿素研究的國際舞臺上繼續(xù)發(fā)出更多聲音。

延伸 · 百科

青蒿素抗藥性

據(jù)了解，青蒿最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，在《肘后備急方》中明確了對瘧疾的治療作用，自古以來便被我國先民應(yīng)用于瘧疾治療。上世紀70年代，中國中醫(yī)研究院中藥研究所屠呦呦研究員及其研究團隊從古籍所記“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”中得到啟發(fā)，成功發(fā)現(xiàn)青蒿素。自此，青蒿素作為一線的抗瘧藥物，成功治愈了無數(shù)的瘧疾患者。這是我國傳統(tǒng)中藥和老一輩的科研工作者對全人類做出的偉大貢獻。但令人擔憂的是，目前瘧疾疫區(qū)已經(jīng)出現(xiàn)了青蒿素耐藥跡象。青蒿素抗藥性的問題是大湄公河次區(qū)域及非洲部分地區(qū)所面臨的公共衛(wèi)生難題，屠呦呦研究員對此特別關(guān)心，曾在諾貝爾獎獲獎演講中強調(diào)相關(guān)研究的重要性和急迫性。

需要強調(diào)的是，要正確認識“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象，就必須先了解青蒿素的作用機理。與一般藥物不同，青蒿素需要被激活才能發(fā)揮作用。研究表明，紅細胞中的血紅素是青蒿素高效且特異的激活劑。當瘧原蟲在人體內(nèi)大量破壞紅細胞時，會釋放出極高濃度的血紅素，這樣在瘧原蟲代謝旺盛的地點青蒿素就會被激活, 并與瘧原蟲體內(nèi)數(shù)以百計的蛋白結(jié)合，致使其失去活性，進而殺死瘧原蟲。與此相對應(yīng)的是，正常紅細胞中的血紅素由于被牢牢地結(jié)合在血紅蛋白中而無法激活青蒿素。因此，青蒿素對于正常細胞的毒副作用非常小。也就是說，瘧原蟲噬血的本性，使其不可避免地成為青蒿素攻擊的目標。這樣的模式，使瘧原蟲通過突變個別靶蛋白產(chǎn)生抗藥性變得非常困難，這也是青蒿素在廣泛使用多年后而并未出現(xiàn)完全抗藥性的原因。但需要指出的是，青蒿素在人體內(nèi)半衰期短，僅為1-2小時，而臨床上推薦采用的青蒿素聯(lián)用療法療程只有三天，因此青蒿素真正高效的殺蟲窗口只有有限的4-8小時?，F(xiàn)有的耐藥蟲株則充分利用青蒿素半衰期短的特性，可能通過降低青蒿素激活程度來減輕藥物壓力，一是改變生活周期，進一步縮短敏感殺蟲期（滋養(yǎng)體時期）；二是暫時進入類休眠狀態(tài)，減緩代謝速率、血紅蛋白降解速度及血紅素的釋放。一旦耐藥蟲株進入滋養(yǎng)體時期，就能夠被青蒿素快速高效的殺滅。這就解釋了為什么三天的青蒿素聯(lián)用療法對耐藥蟲株療效不佳，一旦延長用藥時間，瘧疾患者還是能夠被治愈。除此之外，現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”現(xiàn)象，在不少情況下，其實是青蒿素聯(lián)用療法中的輔助藥物發(fā)生了抗藥性。針對這種情況，更換聯(lián)用療法中的輔助藥物，就會取得立竿見影的效果。屠呦呦團隊認為通過簡單的調(diào)整現(xiàn)有的治療方案，比如特異性的替換青蒿素聯(lián)合療法中的輔助藥物；或適當延長用藥時間，就能夠有效的解決現(xiàn)有的“青蒿素抗藥性”問題。